grupo 001 linfocito T

Robertor jimenes 1-10-0871.
Natali Sanchez 2-10-1651. Jose Amado Tavarez 1-11-1409.
Katherine victoria 1-11-1788.

Germy Ambroise 2-11-0447.

Pedro Calixte. 2-11-0730 .
Krishna Fabian 1-11-0422.
Franuel Roman 1-10--1453.

Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T

Introducción.

El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T: 1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa. 2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos , lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T en dos subclones uno de células efectoras y otro de células de la memoria. El proceso de reconocimiento varía según hablemos de TCR-2 O del TCR-1: en el primer caso, se reconocen los péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, en el segundo caso no se requiere MHC clásico y no participan ni CD4 ni CD8. Un avance resumido de los procesos de maduración y activación refiriéndonos a los linfocitos de TCR-2 • Maduración: tiene una enorme diversidad antigénica potencial que se reduce a un 2% durante la maduración intratimica de los timocitos. • Activación la activación de células T maduras periférica se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura de MHC. Maduración de las células T Desarrollo del timo: El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de las capas ectodérmicas y endodérmicas procedente del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura braquial. Cuando estas dos estructuras se invaginan y se cierran las dos capas quedan superpuestas y forman el rudimento tímico. • La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales corticales del timo. • La capa endodérmica formara los tejidos epiteliales medulares. El rudimento tímico atrae a las células de origen hematopoyético y estas colonizan células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer el ser humano tienen ya plenamente desarrollado el timo. • En la corteza encontramos solo timocitos en fases tempranas de su maduración junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales. • En la medula encontraremos timocitos en fase más avanzada de maduración con células dendríticas, macrófagos todos en un estroma medular4 a base de células epiteliales medulares. Los ratones, al nacer aún no han terminado de formar el timo adulto.

Rutas de desarrollo en el linaje de las células T El primer marcador de superficie en aparecer es el Thy-1, que ya no se pierde. Estas células Thy-1+ CD4 –CD8 pueden escoger dos vías alternativas 1. Una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas. Son las primeras en aparecer se detectan a 14 días de gestación y desaparecen al nacimiento. 2. La mayoría escoge una vía alternativa que discurre de la siguiente manera • Día 16 la célula reordenan genes en cadenas beta. Si esto no se logra entran en apoptosis. Este receptor induce la proliferación de células y coexpresion de cd4 y cd8 de este modo aparece los timocitos grandes doble positivo. • Día 17 se trata de los pequeños timocitos doble positivo que dejan de dividirse las células ya provistas del complejo receptor especifico van hacer sometidas a selección positiva y negativa. • Positiva sobreviven aquellas células que tengan PCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. • Negativa aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos. Localización intratimica de las diversas fases madurativas

• Los timocitos doble negativo se localizan en la zona su capsular de la corteza • Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza • Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la medula

• En la corteza las células epiteliales corticales establecen contacto por sus largos procesos de membrana con los timocitos de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T: 1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa. 2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos , lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T en dos subclones uno de células efectoras y otro de células de la memoria. El proceso de reconocimiento varía según hablemos de TCR-2 O del TCR-1: en el primer caso, se reconocen los péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, en el segundo caso no se requiere MHC clásico y no participan ni CD4 ni CD8. Un avance resumido de los procesos de maduración y activación refiriéndonos a los linfocitos de TCR-2 • Maduración: tiene una enorme diversidad antigénica potencial que se reduce a un 2% durante la maduración intratimica de los timocitos. • Activación la activación de células T maduras periférica se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura de MHC. Maduración de las células T Desarrollo del timo: El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de las capas ectodérmicas y endodérmicas procedente del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura braquial. Cuando estas dos estructuras se invaginan y se cierran las dos capas quedan superpuestas y forman el rudimento tímico. • La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales corticales del timo. • La capa endodérmica formara los tejidos epiteliales medulares. El rudimento tímico atrae a las células de origen hematopoyético y estas colonizan células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer el ser humano tienen ya plenamente desarrollado el timo. • En la corteza encontramos solo timocitos en fases tempranas de su maduración junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales. • En la medula encontraremos timocitos en fase más avanzada de maduración con células dendríticas, macrófagos todos en un estroma medular4 a base de células epiteliales medulares. Los ratones, al nacer aún no han terminado de formar el timo adulto.

Rutas de desarrollo en el linaje de las células T El primer marcador de superficie en aparecer es el Thy-1, que ya no se pierde. Estas células Thy-1+ CD4 –CD8 pueden escoger dos vías alternativas 1. Una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas. Son las primeras en aparecer se detectan a 14 días de gestación y desaparecen al nacimiento. 2. La mayoría escoge una vía alternativa que discurre de la siguiente manera • Día 16 la célula reordenan genes en cadenas beta. Si esto no se logra entran en apoptosis. Este receptor induce la proliferación de células y coexpresion de cd4 y cd8 de este modo aparece los timocitos grandes doble positivo. • Día 17 se trata de los pequeños timocitos doble positivo que dejan de dividirse las células ya provistas del complejo receptor especifico van hacer sometidas a selección positiva y negativa. • Positiva sobreviven aquellas células que tengan PCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. • Negativa aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos. Localización intratimica de las diversas fases madurativas

• Los timocitos doble negativo se localizan en la zona su capsular de la corteza • Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza • Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la medula • En la corteza las células epiteliales corticales establecen contacto por sus largos procesos de membrana con los timocitos.

A finales del siglo xix existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso  ILYA ILICH MECHINICOV (1845-1916) que había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrella de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de  1883, su teoría de los fagocitos, tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas  por los leucocitos de conejo humano. Informo que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de´´ células devoradoras´´( fagocitos)que actuaban en animales  vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una habitación de hospedador a la  fagocitosis.  Esta teoría contribuyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular,  de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por  otro lado la escuela alemana de KOCH hacia hincapié en la importancia de los mecanismos humorales  ( teoría de la inmunidad inmoral).

En 1898 JULET BORDET descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que  bautiza como ´´alexina´´, caracterizado frente al anticuerpo, `por su termolabilidad e inespecificidad. Más  tarde se impondría el nombre de complemento por EHRLICH. El mismo BORDET, desarrollo  en  1,901, el primer sistema diagnostico para la detención de anticuerpos basados en la fijación del complemento, y que inicio una larga andadura, que llega a nuestro  días .
El área de la inmunopatologia inicia su andadura con la descripción del fenómeno anafilaxia producido por la introducción en una animal de un suero de una especie distinta, a lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones multiples en medicina,  zoología y otras ciencias biológicas.
La inmunoquimica cobra su  impulso en las primeras décadas  del siglo xx  con los trabajos de  KARL LANDSTEINER .  Su primera contribución de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación  del sistema de antígenos naturales  (abco) de los eritrocitos humanos.
A) Ruta del ínsitol- trifosfato IP3

 1. El ip3 se une a un receptor especifico situado en el RER, provacando la salida al citoplasma de grandes cantidades de ca++,y junto con ip4 provoca la entrada desde el exterior celular.
2. El aumento intracelular de ca++ estimula a la enzima calmodulina, gue es una serin/treonin-guinasa.
3. La calmodulina activada activa a su vez a la calcineurina,gue es una fosfatasa
4. La calcineurina activa cataliza la desfosforilacion nf-At citoplasmico fosforilado nf-Atc-p
5. Una vezdesfosforilado, el factor da activación transcripcional de varios genes gue codifica la citoguina il-2
B) Ruta del diacilglicerol DAG
1. El DAG estimulo, junto con el ca++, a la protein-guinasa
2. Al activarse, la pkc emigra a la interna de la membrana citoplasmica allí los fosfolipidos ejerce su función como serin/treonin-guinasa
Estas guinasas aparece gue emigran al nucleo donde activan por fosfolilacion a fac de transcripcion.
La señal coestimulatoria
Las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo  TCR-CD3 con péptido-MHC, la  activación del linfocito th reguiere señal adicional
La citoguina il-1 suministrada por la célula presentadora de antigüeño APC
La citoguina il-6 de la APC
La señal más potente es la gue supone el contacto entre la molécula CD80 de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA 4 del linfocito TH
B7 CD80 consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo IG. Se puede presentar en dos versiones estructurales parecidas denominadas b7.1 y b7.2
La CD28 es una glicoproteína homocinética, cuya monómera pesa 44 KDA presente en linfocito th en resposo.
La ctla-4 esta codifica por un gen cercano al de la cd28, presentado ambas grandes homología.
                                       

Fosforilasa zap-70
No está asociada por miristilacion a la membrana.
Contiene una TYC capaz de autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia SRC, carecen de TYR de regulación negativa.
En las células T en reposo, la zap-70 no se encuentra asociada al complejo tcr-cd3.
En las células t en reposo, la zap-70 no se encuentra asociada al complejo tcr-cd3.
                                    Fosfatasa CD45 LCA T200
El cd15 es en realidad una familia de fosfatasas especificas de tirosina gue aparecen en todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos.
Existen varias isoformas de entre 180-200 KDA que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN.
Su porción citoplasmica es larga y cuenta con dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas PTP
Modelo actual de la activación del linfocito TH
La señalización a través del complejo tcr-cd3 reguiere GU se agreguen muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4 y con CD45.
Los numerosos conjuntos tcr-cd3-cd4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido MHC II de la célula presentadora de AG se requieren al menos unos 100 de tales complejos.
La activación de las dos PTK citadas por auto fosfolilacion provoca gue a su vez estas fosfolirilen las cadenas del complemento CD3.
Activación génica
Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito Th con  el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula  presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes .
Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:
Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan,  sino sus productos ya preformados.
Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas  IL-2 (así como el gen de su recetor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferon gamma (IFN-y).
Genes de expresión tardía  (hasta 2 día o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.
Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos Th se necesita una incremento en la expresión  del gen de la interleuquina 2 ( IL-2 ) . y de su receptor (IL-2R).
Complejo ap1 (c-fos+c-jun): se une al elemento tre
Factor nuclear NF-AT
Factor{AP1+NF-AT , que es especifico de las células T se une al elemento ARRES
Complejo OCT-1+OCT-2+OAP: se une a OBM
 Factor NF-kB se une a la secuencia  KB-RE.


ANERGIA CLONAL
La unión de un infocito TH con un complejo péptido-MHC II de una celula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas.
Activación y expansión clonal
Anergia clonal

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un lifosito tras un contacto con el complejo péptido mhc, y se debe a la carencia de la senal coestimutoria proporcionada por la interacion entre cd28 del linfosito th y b7 de la apc.  
1 . Si ponemos en contacto linfositos th con apc fijado por glutaraldehido ,el linfocito entra en energía
2. para confirmar que la energía es un estado activo,tomemos el linfocito hecho anergico en el experimento1)y mezclemolo con apc normales pues bien, a pesar de que ahora en el principio están disponibles las moléculas implicadas en la senal 2, el linfocito th sigue sin capacidad de respuesta.
3.para demostrar que la senal 2 (coestimulatoria) es distinta de la senal 1,se puede realizar el siguiente experimento tomamos linfocitos normales,y los ponemos simultáneamente en contacto con una apc fijada por glutaraldehido y con una apc alogenica (de distinto haplotipo mhc) normal (no fijada).
Poblacion perifericas de células T maduras
Un 90-95% de las células t periféricas son de tipo b (o sea tcr-2)
La población ciculante (periférica) de celula t (consiste en T  vírgenes, T efectoreas Y T de memoria)
Las células T CD4 se caracteriza por:
1-bajo niveles de molecuñas de adhesión.
2-alto niveles de receptor de alojamiento
3-expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45
Lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:
1-los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la linfa y la sangre, establecen contacto cada dia con muchas células presentadoras de antígenos, si no la encuentra el linfocito T sale del ganglio via linfático eferente.
2-cuando una celula T vírgenes se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido.
Linfocitos T efectores
Unas 48 horas después de su activación, la celula T se convierte en un blasto (aumenta de tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 dias en una subpoblaciones de células efectoras.
Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funciones diferentes:
Tc: son las T mastadoras (citotoxicas) que suelen ser fenotípicamente CD8
Th1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos.
Th2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especialmente en secretar cierta citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T suelen ser CD4.
Como sabemos las T se activan en los órganos linfoides secundarios tras su contacto con la APCs profeccionales.
Una de las manifestaciones centrales de la activación de los linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilacion y desforilizacionque vimos se inducen la expresión de varios genes.
As células procedentes de esta activación y proliferación se diferencia a células T efectores (armadas)
Todas las funciones efectoras de las T armadas depende de que interacciones adecuadamente con una celula propia.
1-las tc efectoras suelen ser denominadas linfocitos T citoliticos (ctl) y sus células objetivos es una celula diana.
2-las th1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en su vacuolas algún parasito.
3-las th2 (colaboradora clásica) tienen como objetivo especial principal a los linfocitos B, a los que suministraran señales claves para que estos se activen,proliferen y se diferencien hasta celalas plasmáticas secretoras de anticuerpo.
Linfocitos T de memoria:
1-Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectoras durante una respuesta inmune.
2-permanece en reposo (fase G0)durante mucho tiempo (hasta 30 años o mas.
3-estan preparada para responder de un modo mas rápido e intenso cuabdo se vuelve a encontrar con el antígeno
3-en general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondiente.
4-Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa.
Células T
Estos linfocitos no fueron descubierto hasta 1986, en que se re3conocieron como una pequeña población
De células T periféricas que expresan CD3
Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos y del 1% de los residentes en los ganglios y otros órganos linfoides, son muy abundante en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.
Estos linfocitos epiteliales no recirculan.

Vacunas Grupo 3

Vacunas

La disciplina de la inmunología tiene sus raíces en las primeras pruebas de vacunación que efectuaron Edward jenner y Louis Pasteur. Desde esos esfuerzos iniciales que antes eran los grandes azotes del género humano. La incidencia de enfermedades como difteria, sarampión, parotidismo, tos ferina, rubeola, poliomielitis y tétanos han disminuido de manera impresionante al volverse más frecuente la vacunación contra esos padecimientos.

Aun se requiere de manera angustiosa vacunas contra otras enfermedades. Cada año mueren en el mundo millones de personas a causa de paludismo, tuberculosis y sida anomalías para las que no se cuenta con una vacuna eficaz.

Es por completo necesaria la investigación mediante pruebas estrictas, ya que las vacunas se administran a grandes números de personas sanas.

Es necesario equilibrar los efectos adversos, incluso los que recurren con una frecuencia muy baja contra el beneficio potencial de la protección producida por la vacuna

Inmunizaciones activa y pasiva

se puede lograr inmunidad contra los microorganismos infecciosos mediante inmunización activa y pasiva . En cada caso la inmunidad se adquiere por procesos naturales (por lo general transferencia desde la madre hacia el feto o infección previas por el patógeno) o medios artificiales como inyección de anticuerpos o vacunas.

Los agentes empleados para inducir inmunización pasiva son anticuerpos de seres humanos o animales, en tanto que la inmunización activa se logra al inocular agentes microbianos inducen inmunidad, pero no causan enfermedad, o componentes antigénicos de esos microorganismos.

La organización mundial de la salud (OMS) ha declarado que la vacuna ideal debería tener las siguientes propiedades:

-accesibilidad en todo el mundo

-termoestable

-eficaz después de una sola dosis

-aplicable a diversas enfermedades

-suministrable por vía mucosa

-adecuada para su administración al principio de la vida.

La inmunización pasiva consiste en transferencia de anticuerpos preformados

Se reconoce a jenner y Pasteur como los iniciadores de la vacunación, o la inducción de inmunidad activa.

La inmunización pasiva, en la que se transfiere anticuerpos preformados a un receptor, se produce de manera natural con la transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta hacia el feto en desarrollo. Desarrollan protección adquirida de forma pasiva para estos anticuerpos maternos contra difteria, tétanos, estreptococos, rubeola, sarampión, parotiditis, y poliovirus. Los anticuerpos maternos que se encuentran en el calostro y la leche también inmunización pasiva al lactante. Se adquiere también al inyectar al receptor anticuerpos preformados.

En la actualidad son varios padecimientos que justifican el empleo de la inmunización pasiva que son:

-deficiencia de la síntesis de anticuerpos como resultado de defectos congénitos o adquiridos.

-exposición comprobada o probable a una enfermedad capaz de ocasionar complicaciones.

-infección por microorganismos patógenos cuyos efectos pueden contrarrestar con anticuerpos.

La inmunización activa confiere protección prolongada

Mientras que la finalidad de la inmunización pasiva es la protección transitoria o el alivio de un trastorno existente, la de la inmunización activa es conferir inmunidad protectora y memorial inmunológico. Cuando la inmunización activa tiene buenos resultados, la exposición subsecuente al agente patógeno desencadena una reacción inmunitaria intensificada que lo elimina con eficacia o previene la enfermedad mediada por sus productos.

Se puede lograr inmunización activa, el sistema inmunitario activa la proliferación de células t y b reactivadas con antígeno da lugar a la formación de células memorias.

Los virus y las bacterias atenuados producen inmunidad sin enfermedad

En algunos casos es posible atenuar los microorganismos de modo que pierdan su capacidad para causar afección de consideración, pero retengan su capacidad para crecer de manera transitoria dentro de un huésped inoculado.

Los virus y las bacterias atenuados producen inmunidad sin enfermedad.

La vacuna Sabin de la poliomielitis, constituida por tres cepas atenuadas del virus se administra por vía oral a niños en un cubito de azúcar  o un líquido azucarado. Los virus atenuados colonizan el intestino e inducen inmunidad protectora  contra las tres capas virulentas del virus de la poliomielitis. En el intestino la vacuna Sabin induce la producción  de IgA secretora que sirve como medio de defensa contra el virus de la poliomielitis  adquirido de manera natural. Induce además la producción  de las clases de IgM e IgG de anticuerpos.

A diferencia de la mayor parte de las otras vacunas atenuadas que requieren una sola dosis inmunizante, la vacuna Sabin necesita refuerzos.

Una de las desventajas de la vacuna atenuada es la posibilidad de que los microorganismos retornen a su forma virulenta.

Los microorganismos se inactivan mediante tratamiento con calor o productos químicos.

Otro criterio para la elaboración de vacunas es la inactivación del agente patógeno mediante calor o sustancias químicas, de modo que no sea capaz de multiplicarse en el huésped.

Las vacunas atenuadas suelen requerir solo una dosis para inducir inmunidad duradera, por otra parte, las vacunas de microorganismos muertos requieren a menudo refuerzos repetidos para conservar el estado de inmunidad del huésped.

Macromoléculas purificadas como vacunas

Algunos de los riesgos que acompañan a las vacunas de microorganismos enteros atenuados pueden evitarse si se emplean vacunas constituidas por macromoléculas purificadas específicas que se derivan de agente patógenos.

Se emplean como vacunas capsulas polisacáridos bacterianas

La virulencia de algunas bacterias patógenas depende de las propiedades antifagocitica de su capsula polisacarida hidrófila, cubrir la capsula con anticuerpos, complemento o ambas cosas incrementa de manera notable la capacidad de los macrófagos y los neutrofilos para fagocitar a estos microorganismos patógenos.

Una limitación de la vacuna polisacarida es la incapacidad para activar la celula Th

Una manera de hacer participar a las células Th en la reacción de un antígeno polisacárido consiste en conjugarlo con alguna clase de proteína portadora.

El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha progresado con lentitud

Aunque considerados muy promisorios con anterioridad, el empleo de péptidos sintéticos como vacunas no ha progresado como se proyecta de forma original. Los péptidos no son tan inmunogenos como las proteínas y es difícil conferir inmunidad humoral o mediada por células contra ellos. El empleo de conjugados y coadyuvantes puede contribuir a la producción de inmunidad contra los péptidos, pero aún hay barreras para el empleo generalizado de vacunas peptidicas que plantean un problema de gran interés a los inmunólogos.

La elaboración de péptidos sintéticos para utilizarlo como vacunas que tienen como finalidad inducir inmunidades humoral o mediada por células requiere conocimientos sobre la naturaleza de los epitopos de las células T y B. De manera ideal, las vacunas para inducir inmunidad humoral deben incluir péptidos que forman epitopos inmunodominantes en células B. Estos epitopos se pueden  identificar al determinar el anticuerpo dominante en los sueros de individuos que se recuperan de un padecimiento infeccioso.

Una vacuna que tiene buenos resultados debe  crear además una población de células Th de memoria; por este motivo, el péptido debe contener epitopos dominantes de células T.

Vacunas recombinantes con vectores

Se pueden introducir genes que codifican antígenos mayores de agentes patógenos en particular virulentos en virus o bacterias atenuados. El microorganismo atenuado funciona como vector, se multiplica en el huésped y expresa el producto génico del agente patógeno. Se han utilizado diversos microorganismos como vectores para las vacunas,  por ejemplo virus de la vaccinia, virus canarypox, virus de la polio atenuados, adenovirus, cepas atenuadas de Salmonella, cepa BCG de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de estreptococos que existen habitualmente en la cavidad bucal.

De forma amplia se ha empleado como vector el virus de la vaccinia, que es el microorganismo atenuado que constituye la vacuna contra la viruela.

El virus de la vaccinia sometido a ingeniería genética expresa concentraciones elevadas del producto génico insertado,  que luego puede servir como inmunogeno potente en el huésped inoculado.

Otras vacunas como vectores atenuados podrían ser más seguras que la de virus de la vaccinia. En fecha reciente se han realizado pruebas de esta clase con el virus canarypox. Como su pariente, el virus de la vaccinia, el virus canarypox es de gran tamaño y se somete con facilidad a ingenieria genética para que lleve múltiples genes.

Otro posible vector es una cepa atenuada  de Salmonella typhimurium, en la que se han insertado mediante ingeniería genes de la bacteria causante del cólera. La ventaja de este vector vacunar consiste en que Salmonella infecta células de la túnica mucosa del intestino y, por este motivo, da lugar a la producción de IgA secretoria.

Vacunas de DNA.

En una medida de vacunación desarrollada en la actualidad se inyecta DNA plásmido codificador de proteínas antigénicas de modo directo en el musculo estriado del receptor. Las células musculares captan el DNA y expresan y expresan el antígeno proteínico codificado lo que precipita una reacción de inmunidad humoral y otra mediada por células.

El DNA parece integrarse  en el DNA cromosómico o conservarse durante periodos prolongados en una forma de epizona .el antígeno viral se expresa solo por las células musculares ,sino también por la células dendríticas situadas en la región que capta el DNA plásmido expresan el antígeno viral .

Las moléculas de DNA ofrecen ventajas sobre muchas de las existentes. Por ejemplo, la proteína codificada se expresa en el huésped en su forma natural, sin desnaturalización  ni modificación .por lo tanto la reacción inmunitaria se dirige contra el antígeno del mismo modo como lo expresa el agente patógeno.

La vacunas de DNA inducen además inmunidades humoral y mediada por células, la estimulación de ambas ramas de la inmunidad mediant6e vacunas que no son de DNA requieren en condiciones normales, inmunización con un preparado de microorganismos vivos atenuados que introducen elementos de riesgo adicionales.

Por último las vacunas de DNA producen expresión prolongada del antígeno, lo que crea una memoria inmunológica considerable.

Las pruebas efectuadas con vacunas de DNA en modelos animales  han demostrado que son capaces de conferir inmunidad protectora contra diversos agentes patógenos entre ellos el virus de la influenza.  Además se ha demostrado que la oclusión de ciertas secuencias de DNA en el vector desencadena una respuesta inmunitaria intensificada.

Los Linfocitos T Grupo 3

Los Linfocitos T

Los linfocitos T o células-T pertenecen al grupo de leucocitos que son conocidos como linfocitos. Estas células tienen núcleos de forma ovoide que ocupan la mayoría del espacio intracelular. Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el 70% del total de los linfocitos que segregan proteínas o citoquinas. También se ocupan de realizar la cooperación para desarrollar todas las formas de respuestas inmunes, como la producción de anticuerpos por los linfocitos B.

  

Maduración de los linfocitos T

Como pasa con todas las células linfocíticas, las células T provienen de una célula progenitora hematopoyética. Las células progenitoras de los linfocitos T migran desde la médula hacia el timo, donde tiene lugar todo el proceso de maduración, generando células que expresan TCR y CD4 o CD8. 

La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias generales:

En el ganglio linfático, la activación de los linfocitos T conduce a la activación de células efectoras inmunes.

En los téjidos periféricos, la activación de linfocitos T conduce a la erradicación del microorganismo del foco infeccioso

Una de las primeras respuestas detectables de los linfocitos T a la presentación y reconocimiento antigénico por células presentadoras de antígeno (CPA) es la secreción de citosinas, en especial laInterleucina-2 (IL-2), la cual actúa como factor de crecimiento sobre el mismo linfocito T que lo secreta, por tener ésta receptores para la IL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una proliferación numérica exponencial, denominada expansión clonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunitaria. La expansión clonal es seguida por una diferenciación celular, produciendo linfocitos CD4 -encargados de la activación de macrófagos, linfocitos B y otras células- y linfocitos CD8 -las cuales eliminan ciertas «células diana» infectadas y también activan macrófagos en los tejidos afectados.

Rutas de desarrollo en el linaje de las células T

El primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linaje de T). Estas células Thy-1⁺ CD4^- CD8^- (dobles negativas) pueden escoger dos vías alternativas:

En una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas de g y d y expresan CD3 en su membrana. Suponen sólo <1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento.La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

	día 16º: Las células reordenan genes de cadenas b. Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es productiva, la cadena b se asocia con la llamada cadena a sustitutiva (una especie de "pseudo-a", o cadena a de pre-T, que se abrevia pTa), generando el receptor pTa:b (junto con CD3).
	Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (a b ) CD3+. Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y negativa:

	Selección positiva: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio haplotipo de las células T.
	Selección negativa: de aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.

 Los timocitos dobles positivos que superan la doble selección tímica se desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas:

	CD4+ CD8- TCR-2+ CD3+ (representan el 10% de timocitos)
	CD8+ CD4- TCR-2+ CD3+ (un 5% de los timocitos)
	Adicionalmente, y quizá procedente de los anteriores, al 5º día del nacimiento se detecta una tercera subpoblación de CD4- CD8- TCR+ CD3+.

Selección tímica positiva y negativa

En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II

En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.

Los auto-péptidos que inducen la selección negativa son aquellos derivados de proteínas expresadas en el mismo timo, así como aquellos procedentes de proteínas ubicuas que llegan al timo por la circulación.

Así pues, la autotolerancia se consigue eliminando células T (en realidad sus precursores inmaduros, timocitos) autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las específicas que reconocen péptidos extraños (no-propios) enclavados en el MHC propio (una combinación que alguien ha denominado como "lo propio alterado").

La selección positiva también regula otros dos fenómenos en los que no nos vamos a detener: 

	Regulación de reordenaciones de cadenas a: la expresión en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que continúa la reordenación de segmentos génicos de cadenas a, pudiéndose dar el caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en común sus cadenas b, pero que difieren en las cadenas a, si bien sólo uno de ellos será funcional.
	La selección positiva también regula la expresión del correceptor (CD4 o CD8) en las células maduras (es decir, el hecho de que dejan de ser doble positivas para convertirse en CD4+ o CD8+). Ello depende a su vez de la especificidad del TCR por la clase de MHC (I o II). El mecanismo de esta retención selectiva de sólo uno de los correceptores es aún objeto de investigación y debate.

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T COADYUVANTES

La activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:

	Los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas" en la fase G0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.
	La activación se inicia cuando el linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.
	Esta interacción inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
	La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que éstos salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.
		Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.

Algunas enzimas de la ruta de señalización

-Protein-quinasa de la familia del protooncogen src  

     1) Proteína  p56lck 

Se trata d una proteína-quinasa que se une una membrana mediante acido mirística engarzado a la glicocola en posicion2 (GLY).

Posee dos secuencias con otras proteínas (SH2   y SH3).

La SH2 participara en el reconocimiento de tirosinas fosforilables en la proteína diana.

La porción carboxiterminal es la que tiene actividad de quinasa .obsérvese la existencia de dos tirosinas

En primer el tercio se encuentra una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con cd4 

     2) Proteína p59fyn 

Su estructura es muy parecida a la de p56lck

Igualmente posee una Tyr  cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando esta fosforilada hace que la p59fyn este inactiva  

Esta físicamente asociada a cadenas del CD3 

Fosforilasa ZAP-70  

No está asociado por miristilacion a la membrana

Contiene una Tyr capaz de autofosforilarse, 

En las células T en reposo, la ZAP-70 no se encuentra asociada al complejo TCR-CD3

 Fosfatasa CD45 

El CD45 en realidad una familia de fosfatasas especifica de tirosina

Existen varias isoformas de entre 180-200 Kda que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN 

Tiene un dominio extracelular que esta glucosilado se une a CD22

Su porción citoplasmica  es larga y cuenta con dos dominios dotados de actividad de fosfatasa de tirosina

Parece ser que una de sus funciones es de defosforilar la Tyr-P situada cerca del extremo carboxiterminal

Modelo actual de la activación de linfocito TH

La señalización a través de complejo TCR-CD3requiere que se agreguen muchos complejos juntos con sus correspondientes correceptores CD4 con CD5

La actividad fosfatasaCD5 provoca la defosforilacion de la tirosina fosforilada carboxi terminal de p56lck y 59fyn

La activación de los dos  PTK citadas por autofosforilacion provoca que a su vez estas fosforilen las cadenas del complejo CD3  

A las colas fosforiladas de CD3 YCD4  se unen ahora la ZAP-70 de modo que esta adquiere a su vez la actividad proteinquinasa  

La ZAP-70 activa y la fyn activa fosforilan a la fosfolipasa 

La PLC 1 hidroliza a este PIP2 generando inositol trifosfatoy diacilglicerol

La señal coestimulatoria y la Activación genética

                   Además de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito T_H requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:

·        La citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno

·        La citoquina IL-6, de la APC,

·        Pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito T_H.

·         

B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.

La CD28 es una glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos T_H en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7.

La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos T_H activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre T_H y B

Activación genética

                   Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito T_H con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes.

                   Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:

1.     Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.

2.     Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN-g ).

3.     Genes de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.

                   Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos T_H se necesita un incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:

ü complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE

ü factor nuclear NF-AT

ü factor {AP1+NF-AT}, que es específico de las células T: se une al elemento ARRES

ü complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM

ü factor NF-kB: se une a la secuencia kB-RE.

                   La forma fosforilada (citoplásmica) de NF-AT, al activarse el linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R.

Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el FK506:

                   La Cs-A forma complejo con la inmunofilina del individuo, y dicho complejo bloquea la acción desfosforiladora de la calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. Ello provoca el bloqueo de la activación de los linfocitos T_H, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune.

                   Por esta razón estos fármacos se emplean para la inmunosupresión de enfermos trasplantados o con injerto.

Anergia clonal

La unión de un linfocito TH con un complejo péptido-MHC II de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas:

	·        activación y expansión clonal
	·        anergia clonal

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito TH y B7 de la APC

Para ilustrar estas ideas, nos remitimos a unos experimentos:

1Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido el linfocito entra en anergia

2Para confirmar que la anergia es un estado activo, tomemos el linfocito hecho anérgico en el experimento 1) y mezclémoslo con APC normales: pues bien, a pesar de que ahora en principio están disponibles las moléculas implicadas en la señal #2, el linfocito TH sigue sin capacidad de 

3Para demostrar que la señal #2 es distinta de la señal #1, se puede realizar el siguiente experimento: tomamos linfocitos normales, y los ponemos simultáneamente en contacto con una APC fijada por glutaraldehido y con una APC alogénica El resultado ahora es que el linfocito se activa de modo normal

El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células T.Ello es importante para evitar la autoinmunidad, no todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante la maduración tímic, la realidad es que para que un linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas células presentadoras profesionales

POBLACIONES PERIFÉRICAS DE CÉLULAS T MADURAS

Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo a bEn general, las CD4+funcionan como células T coadyuvantes, las CD8+ lo hacen como T citotóxicas

La población circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T memoria.

Las células T CD4+ y T CD8+ vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G0del ciclo celular). Se caracterizan por

	·        bajos niveles de moléculas de adhesión
	·        altos niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina
	·        Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45

Un resumen de lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo

1 Los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa

2Cuando una célula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido:MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T "armados" efectores

3Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces de suministrar la señal coestimulatoria procesando antígenos de clases diferentes de microorganismos

 las interacciones celulares que conducen eventualmente a la activación del linfocito T:

	·        Cuando las células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs que encuentran en su camino, sobre todo con las células dendríticas
	·        Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto el linfocito T "escrute" grandes números de moléculas MHC de la APC, en busca de la combinación adecuada péptido:MHC
	·        Si no encuentra esa combinación específica, la célula T se despega de la APC y sigue su camino, interaccionando con otras APCs
	·        Si el linfocito T encuentra su combinación péptido:MHC, la señalización a través del complejo TCR-CD3 induce un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1, de modo que éstas aumentan su afinidad por las ICAM de la APC

Linfocitos T efectores

Unas 48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales diferentes:

	·        TC: son las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8+.
	·        TH1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4+.
	·        TH2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T. Suelen ser CD4+.

          

 En un detalle avance

	·        Como sabemos, las T se activan en los órganos linfoides secundarios, tras su contacto con las APCs profesionales, contacto en el que reciben las dos señales
	·        Una de las manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que vimos se induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el de la IL-2 y el de su receptor
	·        La secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido se va produciendo un clon expandido.
	·        Finalmente, las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a células T efectoras

Las T efectoras, como ya sabemos, pueden ser de tres tipos, pero aparte de que cada uno posee un arsenal específico, todas comparten una serie de importantes caracteres que las distinguen de las T vírgenes

	·        Sus requerimientos de activación son diferentes a las T vírgenes
	·        Tienen más sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de adhesión CD2 y LFA-1
	·        En los humanos, la mitad de las T efectoras pierden la L-selectina
	·        En cambio, expresan otra molécula, la VLA-4, que permite que el T efector se una al endotelio vascular cercano al sitio de infección

Todas las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.

	·        Las Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada intracitosólicamente.
	·        Las TH1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.
	·        Las TH2 (colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos ·        Los detalles de cómo es la interacción concreta de cada uno de estos tipos de células T armadas con sus células objetivo

 1 La T armada sale del órgano linfoide secundario y emigra a los tejidos donde existe infección

2La primera interacción de la T con su célula objetivo es a través de moléculas de adhesión celular, carentes pues de especificidad antigénica

3La interacción inespecífica mediante moléculas de adhesión celular es breve, a no ser que en ese pequeño lapso de tiempo, el complejo TCR-CD3-correceptor interaccione con la combinación adecuada péptido:MHC

4En este período de interacción estable desencadenado por la unión específica, la célula T experimenta un notable fenómeno de polarización celular:

·        Se produce la reorganización del citoesqueleto, de modo que tanto el aparato de Golgi como el centro organizador de los microtúbulos se colocan en la zona de citoplasma cercana a la parte de la membrana que está en contacto con la célula objetivo ·        Los gránulos de la célula T se orientan hacia esa zona de membrana, con la que finalmente se fusionan, liberando su contenido por exocitosis

Linfocitos T de memoria

	·        Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.
	·        Permanecen en reposo (fase G0) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación "hermana" de células T efectoras.
	·        Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a   encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.
	·        En general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes ·        Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto

Células T g d

Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el "típico" receptor TCR a b

Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos linfoides

En ratón, hasta el 1% de todas las células epidérmicas son linfocitos T g d , que se conocen con el nombre de células dendríticas epidérmicas (DEC). Dichas células expresan los marcadores Thy-1, g d , CD3, pero no CD4 ni CD8. Proceden del timo En el epitelio intestinal existe una población diferente de linfocitos intraepiteliales

Hay dos primeras oleadas de células g d , cada una de las cuales se aloja en sitios distintos del animal adulto:

	·        la primera oleada usa el segmento Vg 5, y termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas (DEC).
	·        La segunda oleada usa el segmento Vg 6 y va a parar al epitelio del tracto respiratorio ·          ·        El papel y significación de estos enigmáticos linfocitos g d es objeto de debates actualmente:
	·        Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un solo tipo de receptor, y puesto que no recirculan, se ha propuesto que están especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las células epiteliales cuando son infectadas por ciertos patógenos; es decir, más que reconocer a cada patógeno concreto, lo que harían sería detectar rasgos "generales" de células epiteliales que indicarían la presencia de infección
	·        También parece que los linfocitos intraepiteliales tienen una actividad citotolítica constitutiva: pueden matar enterocitos infectados sobre la base de que éstos poseen una expresión aberrante de moléculas de clase IB del complejo MHC. Sin embargo, no parecen estar restringidos por el MHC clásico.
	·        Puede que estos linfocitos sean parte de una línea de defensa inespecífica

Poblaciones  periféricas de células T maduras

Células

Un 90-95% de las células T periféricas  son de tipos a B (o sea, TCR-2), existiendo una proporción de CD4+ doble que las CD8+.

La población  circulante (periférica)  de células T consiste en T vírgenes, T efectoras  y T memoria.

Linfocitos T vírgenes: resumen de su  ciclo de vida  y de su  activación hasta células  efectoras

Las células T CD4+ y T CD8+  vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar  abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G0 del ciclo  celular. Se caracterizan por:

Bajos niveles de  moléculas de adhesión

 Alto nivel de receptor de alejamiento (homing)  llamando  L –salentina, que les permite unirse a la dirigina (addressin) vascular de las vénulas de endotelio de alto HEV de los ganglios linfáticos.

Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamando CD45RA) implicada en transducción de  la señal  de activación.

 Veamos  un resumen de lo que pasa con los  linfocitos  Vírgenes  una vez que  salen del timo:

1       los linfocitos T vírgenes re circulan continuamente  entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de  extravasarse desde la  corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios debido a las interacciones entre sus receptores de alejamiento y  las dirijinas vasculares de las HEV de los ganglios  y  del MALT.                 

2       Cuando una célula T virgen se encuentra  en la para corteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido: MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos  que le conducirán ser activada y a producir un clon  de linfocitos T  armados  efectores.

3       Los tres tipos de células presentadoras de anti genio profesionales del ganglio son el macrófago , las células dendríticas  intredigitantes y las células  B estos son los  únicos tipos de celulares capaces  de suministrar la señal coestimulatoria

Las interacciones celulares que conducen eventualmente  a la activación  del linfocito T

 Cuando las células T  emigran  a la para corteza del  ganglio, se van uniendo  transitoriamente  con las APC que encuentra en su camino, sobre  todo  con las células detríticas  

 Esta unión  como  acabamos  de decir, es transitoria, permite que mientras tanto el linfocito T escrute  grandes números de moléculas dentricas.

Si no encuentra esa combinación especifica, la Célula T se despega  de la APC y sigue  su camino , interaccionando   con otras APCS

Si el linfocito T encuentra su combinación péptido : MHC ,   la señalización a través  del complejo TCR-CD3  induce un cambio  conformacional   en las moléculas  de LFA-1 , de modo  que estas aumentan  su  afinidad  por las ICAM  de la  APC.