PROFESORA:
DRA. MIRTA VILLAR
MATERIA: INMUNOLOGIA
PRESENTADOS POR: Génesis nuñez 1-11-2901
Esther Alberty 1-10-0131
Eduard Angeles 1-10-1024
Loudes Arleny Gil 1-11-0545
Jane Lallemand 1-11-0727
Angenie philogene 1-11-1422
Louberbet Recule 1-11-2457
Adriana Alvarez 1-11-1570
Gregory Thevenin 1-11-2500
Evinns Alexis 1-11-0775
Laetitia Donuta 1-11-0727
Esther Alberty 1-10-0131
Eduard Angeles 1-10-1024
Loudes Arleny Gil 1-11-0545
Jane Lallemand 1-11-0727
Angenie philogene 1-11-1422
Louberbet Recule 1-11-2457
Adriana Alvarez 1-11-1570
Gregory Thevenin 1-11-2500
Evinns Alexis 1-11-0775
Laetitia Donuta 1-11-0727
Gabriela estevez 1-11-9464
INTRODUCCIÓN
El receptor clonotípico de las células
T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que
se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:
1.
Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección
tímica positiva y negativa.
2.
Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el
receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un
programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de las
células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de
memoria.
Refiriéndonos
a los linfocitos con receptores de tipo, podemos hacer un avance resumido de
estos procesos de maduración y activación:
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Maduración: la enorme diversidad antigénica
potencial se reduce a un 2% durante la maduración intratímica de los
timocitos: sólo llegan a madurar aquellas células restringidas a reconocer lo
no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio (autorrestricción y
autotolerancia).
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Activación: La activación de células
T maduras periféricas se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido
antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Como ya comentamos, la baja
afinidad (10-5M) de esta interacción ternaria se ve potenciada por
la presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan
para fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para translucir la
señal activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la
proliferación clonal y diferenciación en dos su poblaciones, una de T efectoras
y otra de T de memoria.
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Desarrollo del timo:
El
estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas
ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la
tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran,
y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la
endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.
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La capa
ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo;
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La capa
endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares.
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Los
ratones, al nacer, aún no han terminado de formar el timo adulto.
En
el ratón, las células progenitoras abandonan la médula ósea y llegan al timo
hacia el día undécimo de gestación (en humanos esto ocurre en las semanas 8ª y
9ª), atraídas por factores quimiotácticos producidos por las células
epiteliales tímicas. Entonces comienza la ruta ontogenética que conducirá a la
formación de linfocitos T maduros. Al igual que para la maduración de los
linfocitos B, aquí veremos cómo aparecen (o desaparecen) de modo ordenado
ciertas moléculas marcadoras de superficie (CD) del linaje de los linfocitos T,
y aludiremos a los momentos en los que se producen los fenómenos de
reordenación de segmentos genéticos ya estudiados en el capítulo anterior.
Localización intratímica de las
diversas fases madurativas:
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Los
timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.
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Los
pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.
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Los
timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la
médula.
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En la corteza, las células epiteliales corticales establecen contactos
por sus largos procesos de membrana con los timocitos.
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En
ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del
estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas;
todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o
MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+)
interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que
conduce a la selección positiva y negativa.
En
la selección
positiva se da interacción de
los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las
células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que
permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos autores han
sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas
células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría conllevar
algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte
celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no
restringidos por MHC propio.
La selección
positiva también regula otros dos fenómenos en los que no nos vamos a detener:
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Regulación
de reordenaciones de cadenas : la expresión en membrana del TCR no es
suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que continúa
la reordenación de segmentos génicos de cadenas, pudiéndose dar el
caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en común
sus cadenas , pero que difieren en las cadenas , si bien sólo uno
de ellos será funcional.
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La
activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento
central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la
humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los últimos
años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles,
podemos resumirlo para tener una idea general:
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Los
linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran
"aparcadas" en la fase G0 del ciclo celular. La
activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno
complejo.
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Esta
interacción inicial "dispara" una compleja cascada de
acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y
fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes,
entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
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La secreción
autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que
éstos salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo
celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos
subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras)
y las TH de memoria.
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El
TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por sí mismas son incapaces de
señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta
señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios
citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2,
CD45). Dicha transducción de señal se realiza por medio de una serie de
proteín-quinasas y proteín-fosfatasas. Antes de pasar a ver las rutas
bioquímicas de transducción de señal, haremos una breve descripción de algunas
de estas enzimas implicadas.
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La
señalización a través del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen muchos
complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4, y con CD45. Los
numerosos conjuntos TCR-CD3-CD4 interaccionan simultáneamente con muchos
complejos péptido:MHC-II de la célula presentadora de Ag (se requieren al
menos unos 100 de tales complejos). Cada TCR se une al péptido antigénico
enclavado en el MHC-II de la célula presentadora de antígeno. Al mismo
tiempo, el CD4 interacciona (por su dominio extracelular) con el
dominio 2de la MHC-II. Esta interacción parece que
provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas citoplásmicas
de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la yuxtaposición de p56lck con
las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de CD3.
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Entonces,
la actividad fosfatasa de CD45 provoca la desfosforilación de la tirosina
fosforilada (Tyr-P) carboxi-terminal de p56lck y de p59fyn,
lo que supone la activación de estas dos proteín-tirosínquinasas (PTK): se
autofosforilan en la otra tirosina (la de regulación positiva).
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La
activación de las dos PTK citadas por autofosforilación provoca que a su vez
éstas fosforilen las cadenas del complejo CD3, reconociendo las secuencias
ARAM en y en . También se fosforila la cola
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A las
colas fosforiladas de CD3 y CD4 se une ahora la ZAP-70, de modo que ésta
adquiere a su vez su actividad de proteínquinasa, con lo que puede fosforilar
a cadenas del CD3 y a otras proteínas.
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Entonces,
la PLC1 hidroliza a este PIP2, generando inositol-trifosfato (IP3)
y diacilglicerol (DAG), cada uno de los cuales suponen el arranque de sendas
rutas dentro de esta compleja cascada activadora:
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Además
de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3
con el péptido-MHC, la activación del linfocito TH requiere una
señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de
las siguientes:
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la
citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC),
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la
citoquina IL-6, de la APC,
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pero la
señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80)
de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito TH.
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Parece
que la vía coestimulatoria se basa en la activación de proteín-tirosín-quinasas
que activan a la PLC 1, de modo que se potencia la ruta
calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK activan un factor de
transcripción (CD28R) que mejora los niveles de transcripción de IL-2 y
prolonga la vida media de su ARNm.
Resumiendo
la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la
interacción del linfocito TH con el péptido enclavado en el
surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas
rutas que conducen a la activación de una serie de genes.
Pues
bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo
de su expresión, en tres categorías:
- Genes
de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos
genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
- Genes
de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican
las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e
interferón gamma (IFN- ).
- Genes
de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas
de adhesión intercelular.
La
unión de un linfocito TH con un complejo péptido-MHC II de una
célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas
opuestas:
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activación
y expansión clonal
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anergia
clonal
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La
anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto
con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal
coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito TH y
B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la anergia
es un estado activo de no proliferación. Para ilustrar estas ideas, nos
remitimos a unos experimentos:
- Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.
- Para
confirmar que la anergia es un estado activo, tomemos el linfocito hecho
anérgico en el experimento 1) y mezclémoslo con APC normales: pues bien, a
pesar de que ahora en principio están disponibles las moléculas implicadas
en la señal #2, el linfocito TH sigue sin capacidad de
respuesta. Es decir, una vez que un linfocito ha sido hecho anérgico, ese
estado se mantiene a pesar de que a posteriori se le
suministre la señal coestimuladora.
- Para
demostrar que la señal #2 (coestimulatoria) es distinta de la señal #1, se
puede realizar el siguiente experimento: tomamos linfocitos normales, y
los ponemos simultáneamente en contacto con una APC fijada por
glutaraldehido y con una APC alogénica (de distinto haplotipo MHC) normal
(no fijada). El resultado ahora es que el linfocito se activa de modo
normal. Esto se debe a que la APC fijada le suministra la señal #1
específica (dependiente de interacción TCR-péptido-MHC) aunque no la señal
#2; pero dicha señal coestimulatoria se la suministra la APC alogénica,
que posee su B7.
Un
90-95% de las células T periféricas son de tipo (o sea,
TCR-2), existiendo una proporción de CD4+ doble que las CD8+.
En general, las CD4+ funcionan como células T coadyuvantes (TH)
y las CD8+ lo hacen como T citotóxicas (TC), aunque
parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos
variables .
La
población circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras
y T memoria.
Las
células T CD4+ y T CD8+ vírgenes
inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en
circulación en un estado de reposo (G0 del ciclo celular). Se
caracterizan por:
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bajos
niveles de moléculas de adhesión
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altos
niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado
L-selectina, que les permite unirse a la dirigina(addressin) vascular
de las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto
permite la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a
partir de la circulación.
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Expresan
la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la
transducción de la señal de activación.
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Veamos
en un poco de más detalle las interacciones celulares que conducen
eventualmente a la activación del linfocito T:
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Cuando las
células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo
transitoriamente con las APCs que encuentran en su camino, sobre todo con las
células dendríticas. Esta unión inicial es inespecífica, y en ella participan
moléculas de adhesión celular: CD2 y LFA-1 de T, que reconocen
respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM (ICAM-1, -2 y -3) de la APC.
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Esta
unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto
el linfocito T "escrute" grandes números de moléculas MHC de la
APC, en busca de la combinación adecuada péptido:MHC.
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Si no
encuentra esa combinación específica, la célula T se despega de la APC y
sigue su camino, interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos días, si no
ha encontrado el pertinente péptido antigénico enclavado en el surco de MHC,
abandona el ganglio vía linfático eferente.
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Unas
48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto
(aumenta su tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático,
diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras
especializadas y otra subpoblación de T de memoria.
De nuevo, hagamos un avance de los detalles que veremos en temas sucesivos, cuando hablemos en extenso de cada uno de estos tipos celulares.
De nuevo, hagamos un avance de los detalles que veremos en temas sucesivos, cuando hablemos en extenso de cada uno de estos tipos celulares.
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Como
sabemos, las T se activan en los órganos linfoides secundarios, tras su
contacto con las APCs profesionales, contacto en el que reciben las dos
señales (la específica y la coestimulatoria).
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Una de las
manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de
la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que vimos se
induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el
de la IL-2 y el de su receptor (IL-2R).
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La
secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales
iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular (sale de G0):
se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido
se va produciendo un clon expandido.
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Finalmente,
las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a
células T efectoras ("armadas").
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Todas
las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen
adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.
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Las Tc
efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula
objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada
intracitosólicamente.
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Las TH1
(inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus
vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su
activación, que le ayudará a eliminar al invasor.
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Las TH2
(colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los
linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se
activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
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Los T de
memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación
de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.
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Permanecen
en reposo (fase G0) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más),
como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación
"hermana" de células T efectoras.
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Están
preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a
encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte
a que poseen menores requerimientos para ser activadas.
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En general
poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores
correspondientes. De hecho,los T de memoria y los T efectores son difíciles
de distinguir entre sí, salvo que los primeros están en fase G0 y
tardan más tiempo en en responder que los T armados.
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Al igual
que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero
al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón
de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las
vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido
terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino,
superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a
emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas
durante la respuesta primaria.
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Estos
linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una
pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el
"típico" receptor TCR
Constituyen
del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios
y otros órganos linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los
epitelios intestinal y pulmonar..
Estos
linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos
tejidos epiteliales. Lo curioso es que en cada tipo de epitelio la población
residente de T muestra un repertorio muy limitado de reordenaciones de
segmentos variables; además proceden de "oleadas" distintas surgidas
durante la vida fetal.
Hay dos
primeras oleadas de células , cada una de las cuales se aloja en
sitios distintos del animal adulto:
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la primera
oleada usa el segmento V 5, y termina alojándose en la epidermis como
células dendríticas epidérmicas (DEC).
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La segunda
oleada usa el segmento V 6 y va a parar al epitelio del tracto
respiratorio.
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