Natali Sanchez 2-10-1651. Jose Amado Tavarez 1-11-1409.
Katherine victoria 1-11-1788.
Germy Ambroise 2-11-0447.
Krishna Fabian 1-11-0422.
Franuel Roman 1-10--1453.
Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T
Introducción.
El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:
1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.
2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos , lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T en dos subclones uno de células efectoras y otro de células de la memoria.
El proceso de reconocimiento varía según hablemos de TCR-2 O del TCR-1: en el primer caso, se reconocen los péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, en el segundo caso no se requiere MHC clásico y no participan ni CD4 ni CD8.
Un avance resumido de los procesos de maduración y activación refiriéndonos a los linfocitos de TCR-2
• Maduración: tiene una enorme diversidad antigénica potencial que se reduce a un 2% durante la maduración intratimica de los timocitos.
• Activación la activación de células T maduras periférica se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura de MHC.
Maduración de las células T
Desarrollo del timo:
El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de las capas ectodérmicas y endodérmicas procedente del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura braquial. Cuando estas dos estructuras se invaginan y se cierran las dos capas quedan superpuestas y forman el rudimento tímico.
• La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales corticales del timo.
• La capa endodérmica formara los tejidos epiteliales medulares.
El rudimento tímico atrae a las células de origen hematopoyético y estas colonizan células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos.
Al nacer el ser humano tienen ya plenamente desarrollado el timo.
• En la corteza encontramos solo timocitos en fases tempranas de su maduración junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales.
• En la medula encontraremos timocitos en fase más avanzada de maduración con células dendríticas, macrófagos todos en un estroma medular4 a base de células epiteliales medulares.
Los ratones, al nacer aún no han terminado de formar el timo adulto.
Rutas de desarrollo en el linaje de las células T
El primer marcador de superficie en aparecer es el Thy-1, que ya no se pierde. Estas células Thy-1+ CD4 –CD8 pueden escoger dos vías alternativas
1. Una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas. Son las primeras en aparecer se detectan a 14 días de gestación y desaparecen al nacimiento.
2. La mayoría escoge una vía alternativa que discurre de la siguiente manera
• Día 16 la célula reordenan genes en cadenas beta. Si esto no se logra entran en apoptosis. Este receptor induce la proliferación de células y coexpresion de cd4 y cd8 de este modo aparece los timocitos grandes doble positivo.
• Día 17 se trata de los pequeños timocitos doble positivo que dejan de dividirse las células ya provistas del complejo receptor especifico van hacer sometidas a selección positiva y negativa.
• Positiva sobreviven aquellas células que tengan PCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo.
• Negativa aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos.
Localización intratimica de las diversas fases madurativas
• Los timocitos doble negativo se localizan en la zona su capsular de la corteza
• Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza
• Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la medula
• En la corteza las células epiteliales corticales establecen contacto por sus largos procesos de membrana con los timocitos de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:
1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.
2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos , lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T en dos subclones uno de células efectoras y otro de células de la memoria.
El proceso de reconocimiento varía según hablemos de TCR-2 O del TCR-1: en el primer caso, se reconocen los péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, en el segundo caso no se requiere MHC clásico y no participan ni CD4 ni CD8.
Un avance resumido de los procesos de maduración y activación refiriéndonos a los linfocitos de TCR-2
• Maduración: tiene una enorme diversidad antigénica potencial que se reduce a un 2% durante la maduración intratimica de los timocitos.
• Activación la activación de células T maduras periférica se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura de MHC.
Maduración de las células T
Desarrollo del timo:
El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de las capas ectodérmicas y endodérmicas procedente del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura braquial. Cuando estas dos estructuras se invaginan y se cierran las dos capas quedan superpuestas y forman el rudimento tímico.
• La capa ectodérmica formara los tejidos epiteliales corticales del timo.
• La capa endodérmica formara los tejidos epiteliales medulares.
El rudimento tímico atrae a las células de origen hematopoyético y estas colonizan células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos.
Al nacer el ser humano tienen ya plenamente desarrollado el timo.
• En la corteza encontramos solo timocitos en fases tempranas de su maduración junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales.
• En la medula encontraremos timocitos en fase más avanzada de maduración con células dendríticas, macrófagos todos en un estroma medular4 a base de células epiteliales medulares.
Los ratones, al nacer aún no han terminado de formar el timo adulto.
Rutas de desarrollo en el linaje de las células T
El primer marcador de superficie en aparecer es el Thy-1, que ya no se pierde. Estas células Thy-1+ CD4 –CD8 pueden escoger dos vías alternativas
1. Una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas. Son las primeras en aparecer se detectan a 14 días de gestación y desaparecen al nacimiento.
2. La mayoría escoge una vía alternativa que discurre de la siguiente manera
• Día 16 la célula reordenan genes en cadenas beta. Si esto no se logra entran en apoptosis. Este receptor induce la proliferación de células y coexpresion de cd4 y cd8 de este modo aparece los timocitos grandes doble positivo.
• Día 17 se trata de los pequeños timocitos doble positivo que dejan de dividirse las células ya provistas del complejo receptor especifico van hacer sometidas a selección positiva y negativa.
• Positiva sobreviven aquellas células que tengan PCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo.
• Negativa aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos.
Localización intratimica de las diversas fases madurativas
• Los timocitos doble negativo se localizan en la zona su capsular de la corteza
• Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza
• Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la medula
• En la corteza las células epiteliales corticales establecen contacto por sus largos procesos de membrana con los timocitos.
A finales del siglo xix existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso ILYA ILICH MECHINICOV (1845-1916) que había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrella de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su teoría de los fagocitos, tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de conejo humano. Informo que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de´´ células devoradoras´´( fagocitos)que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una habitación de hospedador a la fagocitosis. Esta teoría contribuyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro lado la escuela alemana de KOCH hacia hincapié en la importancia de los mecanismos humorales ( teoría de la inmunidad inmoral).
El área de la inmunopatologia inicia su andadura con la descripción del fenómeno anafilaxia producido por la introducción en una animal de un suero de una especie distinta, a lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones multiples en medicina, zoología y otras ciencias biológicas.
La inmunoquimica cobra su impulso en las primeras décadas del siglo xx con los trabajos de KARL LANDSTEINER . Su primera contribución de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación del sistema de antígenos naturales (abco) de los eritrocitos humanos.
A) Ruta del ínsitol- trifosfato IP3
1. El ip3 se une a un receptor especifico situado en el RER, provacando la salida al citoplasma de grandes cantidades de ca++,y junto con ip4 provoca la entrada desde el exterior celular.
2. El aumento intracelular de ca++ estimula a la enzima calmodulina, gue es una serin/treonin-guinasa.
3. La calmodulina activada activa a su vez a la calcineurina,gue es una fosfatasa
4. La calcineurina activa cataliza la desfosforilacion nf-At citoplasmico fosforilado nf-Atc-p
5. Una vezdesfosforilado, el factor da activación transcripcional de varios genes gue codifica la citoguina il-2
B) Ruta del diacilglicerol DAG
1. El DAG estimulo, junto con el ca++, a la protein-guinasa
2. Al activarse, la pkc emigra a la interna de la membrana citoplasmica allí los fosfolipidos ejerce su función como serin/treonin-guinasa
Estas guinasas aparece gue emigran al nucleo donde activan por fosfolilacion a fac de transcripcion.
La señal coestimulatoria
Las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con péptido-MHC, la activación del linfocito th reguiere señal adicional
La citoguina il-1 suministrada por la célula presentadora de antigüeño APC
La citoguina il-6 de la APC
La señal más potente es la gue supone el contacto entre la molécula CD80 de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA 4 del linfocito TH
B7 CD80 consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo IG. Se puede presentar en dos versiones estructurales parecidas denominadas b7.1 y b7.2
La CD28 es una glicoproteína homocinética, cuya monómera pesa 44 KDA presente en linfocito th en resposo.
La ctla-4 esta codifica por un gen cercano al de la cd28, presentado ambas grandes homología.
Fosforilasa zap-70
No está asociada por miristilacion a la membrana.
Contiene una TYC capaz de autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia SRC, carecen de TYR de regulación negativa.
En las células T en reposo, la zap-70 no se encuentra asociada al complejo tcr-cd3.
En las células t en reposo, la zap-70 no se encuentra asociada al complejo tcr-cd3.
Fosfatasa CD45 LCA T200
El cd15 es en realidad una familia de fosfatasas especificas de tirosina gue aparecen en todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos.
Existen varias isoformas de entre 180-200 KDA que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN.
Su porción citoplasmica es larga y cuenta con dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas PTP
Modelo actual de la activación del linfocito TH
La señalización a través del complejo tcr-cd3 reguiere GU se agreguen muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4 y con CD45.
Los numerosos conjuntos tcr-cd3-cd4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido MHC II de la célula presentadora de AG se requieren al menos unos 100 de tales complejos.
La activación de las dos PTK citadas por auto fosfolilacion provoca gue a su vez estas fosfolirilen las cadenas del complemento CD3.
Activación génica
Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito Th con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes .
Pues bien, los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:
Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su recetor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferon gamma (IFN-y).
Genes de expresión tardía (hasta 2 día o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.
Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos Th se necesita una incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 ( IL-2 ) . y de su receptor (IL-2R).
Complejo ap1 (c-fos+c-jun): se une al elemento tre
Factor nuclear NF-AT
Factor{AP1+NF-AT , que es especifico de las células T se une al elemento ARRES
Complejo OCT-1+OCT-2+OAP: se une a OBM
Factor NF-kB se une a la secuencia KB-RE.
ANERGIA CLONAL
La unión de un infocito TH con un complejo péptido-MHC II de una celula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas.
Activación y expansión clonal
Anergia clonal
La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un lifosito tras un contacto con el complejo péptido mhc, y se debe a la carencia de la senal coestimutoria proporcionada por la interacion entre cd28 del linfosito th y b7 de la apc.
1 . Si ponemos en contacto linfositos th con apc fijado por glutaraldehido ,el linfocito entra en energía
2. para confirmar que la energía es un estado activo,tomemos el linfocito hecho anergico en el experimento1)y mezclemolo con apc normales pues bien, a pesar de que ahora en el principio están disponibles las moléculas implicadas en la senal 2, el linfocito th sigue sin capacidad de respuesta.
3.para demostrar que la senal 2 (coestimulatoria) es distinta de la senal 1,se puede realizar el siguiente experimento tomamos linfocitos normales,y los ponemos simultáneamente en contacto con una apc fijada por glutaraldehido y con una apc alogenica (de distinto haplotipo mhc) normal (no fijada).
Poblacion perifericas de células T maduras
Un 90-95% de las células t periféricas son de tipo b (o sea tcr-2)
La población ciculante (periférica) de celula t (consiste en T vírgenes, T efectoreas Y T de memoria)
Las células T CD4 se caracteriza por:
1-bajo niveles de molecuñas de adhesión.
2-alto niveles de receptor de alojamiento
3-expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45
Lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:
1-los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la linfa y la sangre, establecen contacto cada dia con muchas células presentadoras de antígenos, si no la encuentra el linfocito T sale del ganglio via linfático eferente.
2-cuando una celula T vírgenes se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido.
Linfocitos T efectores
Unas 48 horas después de su activación, la celula T se convierte en un blasto (aumenta de tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 dias en una subpoblaciones de células efectoras.
Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funciones diferentes:
Tc: son las T mastadoras (citotoxicas) que suelen ser fenotípicamente CD8
Th1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos.
Th2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especialmente en secretar cierta citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T suelen ser CD4.
Como sabemos las T se activan en los órganos linfoides secundarios tras su contacto con la APCs profeccionales.
Una de las manifestaciones centrales de la activación de los linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilacion y desforilizacionque vimos se inducen la expresión de varios genes.
As células procedentes de esta activación y proliferación se diferencia a células T efectores (armadas)
Todas las funciones efectoras de las T armadas depende de que interacciones adecuadamente con una celula propia.
1-las tc efectoras suelen ser denominadas linfocitos T citoliticos (ctl) y sus células objetivos es una celula diana.
2-las th1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en su vacuolas algún parasito.
3-las th2 (colaboradora clásica) tienen como objetivo especial principal a los linfocitos B, a los que suministraran señales claves para que estos se activen,proliferen y se diferencien hasta celalas plasmáticas secretoras de anticuerpo.
Linfocitos T de memoria:
1-Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectoras durante una respuesta inmune.
2-permanece en reposo (fase G0)durante mucho tiempo (hasta 30 años o mas.
3-estan preparada para responder de un modo mas rápido e intenso cuabdo se vuelve a encontrar con el antígeno
3-en general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondiente.
4-Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa.
Células T
Estos linfocitos no fueron descubierto hasta 1986, en que se re3conocieron como una pequeña población
De células T periféricas que expresan CD3
Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos y del 1% de los residentes en los ganglios y otros órganos linfoides, son muy abundante en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.
Estos linfocitos epiteliales no recirculan.
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