Roberto jimenez 1-10-0871
Natali Sanchez 2-10-1651
Jose Amado Tavarez 1-11-1409
Katherine victoria 1-11-1788
Pedro Calixte. 2-11-0730
Yuleysi Severino. 1-11-0317
Krishna Fabian 1-11-0422
Joan Ariel 1-11-0150
Franuel Roman 1-10--1453
Germy Ambroise 2-11-0447
Introducción al sistema inmunitario
A finales del siglo xix
existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso ILYA ILICH MECHINICOV (1845-1916) que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrella de mar y pulgas de
agua, estableció, a partir de 1883, su
teoría de los fagocitos, tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas
extrañas por los leucocitos de conejo
humano. Informo que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por
medio de´´ células devoradoras´´ (fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la
inmunización como una habitación de hospedador a la fagocitosis.
Esta teoría contribuyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como
la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro lado la escuela alemana de KOCH hacia
hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría
de la inmunidad inmoral).
En 1898 JULET BORDET
descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al
que bautiza como ´´alexina´´,
caracterizado frente al anticuerpo, `por su termolabilidad e inespecificidad.
Más tarde se impondría el nombre de
complemento por EHRLICH. El mismo BORDET, desarrollo en
1,901, el primer sistema diagnostico para la detención de anticuerpos
basados en la fijación del complemento, y que inicio una larga andadura, que
llega a nuestros días.
La inmuno-química cobra
su impulso en las primeras décadas del siglo xx
con los trabajos de KARL
LANDSTEINER . Su primera contribución de
importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación del sistema de antígenos naturales (abco) de los eritrocitos humanos.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describió en 1921 el modelo de
transmisión hereditaria de los cuatros grupos sanguíneos principales, basándose
en el análisis estadísticos de sus proposiciones relativas y con el descubrimiento
de por Landteiner y Lever en 1927 de los nuevos sistemas MN y P.
Otra de la gran controversia de los primeros tiempos
de la inmunología se refería al tipo de mecanismos postulado para explicar la
especificidad de la reacción antígeno anticuerpo, se propusieron dos tipos de teoría: la selectiva y la instructiva.
La primera formulación de tipo instructivo se debió a
Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales) suponía que las células inmunes
expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales perforadas.
En cambio durante los años 30 y 40 se daba más crédito
a la teoría instructiva. En ella el antígeno juega un papel central a la hora
de determinar la especificidad del antígeno correspondiente. Se sugería que el
antígeno serviría como un molde alrededor del cual se plegaria la molécula del anticuerpo,
que de esta forma adquiriría su especificidad.
Una contribución esencial a las ideas sobre el
mecanismo de formación de los anticuerpos la realizo el australiano Macfarlane
Burnet (1899, 1985) Al establecer su teoría
de selección clonal; esta
argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno,
sintetiza un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno.
Los avances en inmunología durante los últimos años
han sido espectaculares, consolidando a esta como ciencia independiente. Entre
los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos mononucleales a partir de
hibridomas. Desarrollado por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975.
Visión general del sistema inmunitario:
El sistema inmunitario consta de varias líneas de
defensa principales:
Inmunidad innata (natural o inespecífica): es una línea de defensa que
permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos.
Inmunidad adquirida (adaptativa o especifica): suministra una respuesta específica
frente a cada agente infeccioso
1.2.1 Barreras anatómicas y físicas
1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies
corporales): la piel y membranas mucosas
La parte externa de la
epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la
proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días.
La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas
sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera
infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera
de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo
fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Por otro lado,
existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
Ojos intestino tracto
respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos que colaboran a la
eliminación de microorganismos.
1.2.1.2 Función del pH
Por ejemplo, en el
estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de
microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio
cholerae, etc.). pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
1.2.1.3 Función de la temperatura
Muchas especies no son
susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura
corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad
innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el
patógeno pueda crecer.
1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo
La lisozima aparece en muchas secreciones
(nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...). beta-lisina,
producida por las plaquetas. Espermina en el semen.
1.2.1.5 Secuestro de hierro
En las células, el Fe
está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina,
mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la
transferrina.
1.2.2 Protección de la microbiota normal
La microbiota normal
del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos.
Esa es la razón por la
que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de
infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que
confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por
otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a
alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de
"hábitat":
la superficie de la piel propiamente dicha es
un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo
que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas:
Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En
estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné
(espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de
bacterias, donde son importantes los representantes orales del género
Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S.
mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de
la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima
flora microbiana, con una concentración del orden de 1010bacterias/ml. Funciona
como si fuera un quimiostato.
Factores
solubles:
Proteínas
de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una
infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la
superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema
de proteínas del complemento, lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los
fagocitos.
Sistema
del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que
interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y
adquirido.
El complemento se
activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo.
El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo, quimio taxis sobre fagocitos. Recubrimiento
del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que
facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
La activación del complemento controla también
la reacción de inflamación aguda.
Funcionamiento
del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la
ingestión de material soluble del fluido extracelular por medio de invaginación
de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras
distintas:
A)
Pinocitosis
La internalización de
las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana
plasmática.
B)
Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son
selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la
membrana.
En cualquiera de estos
dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre
sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido
de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El
endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario.
Fagocitosis
La fagocitosis es la
unión del microorganismo a la superficie
de una célula fagocítica especializada, por algún mecanismo inespecífico, de
tipo primitivo. La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios
de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos
dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica que consume grandes
cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales
tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden
reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros.
Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus. Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
El
sistema inmunitario propiamente dicho
Innata
o natural o inespecífica: mecanismos inespecíficos de
defensa frente a microorganismos.
Barreras
anatómicas, físico-químicas y biológicas
1.a.
Barreras Físicas:
• Piel: solo suele ser
atravesada cuando presenta soluciones de continuidad.
• Mucus: envuelve a los
agentes extraños e impide que ejerzan su acción.
• Cilios (ej. tráquea):
dificultan el avance del agente, ascensor mucociliar, con agentes surfactantes.
• Tos, estornudo,
peristaltismo intestinal.
1.b.
Barreras químicas:
• PH ácido, Sales
biliares, ácidos grasos, Lisozima (muraminidasa): en lágrimas, saliva, mucus,
etc. Espermina: en semen, β-lisina:
producida por las plaquetas, Lactoperoxidasa: en leche y saliva, Proteínas
secuestradoras del hierro: Lactoferrina: quela el Fe. Transferrina: compite con
las bacterias por el Fe.
•
1.c. Barreras biológicas:
• Microbiota normal: -
Piel: superficie dérmica; glándulas sebáceas
- Boca: población heterogénea
- Intestino: en IG 1010 bacterias/ml
- Vagina
2.
Componentes del S.I.
• Células: Fagocitos y
células citotóxicas
- Fagocitos:
- Macrófagos
- PMN neutrófilos
- Células asesinas
naturales: NK
- Eosinófilos
- Linfocitos B-1 y
linfocitos T intraepiteliales (γδ)
•
Factores solubles
- Proteínas de fase
aguda: Proteína C reactiva
- Citoquinas:
Interferón, TNF.
- Sistema del
complemento: vía alternativa
- Otras:
α1-antitripsina, α2-macroglobulina, fibrinógeno,…
- “Anticuerpos
naturales” (producidos por linfocitos B-1)
El S.I. innato se basa
en la actuación de mecanismos defensa inespecíficos externos (barreras fisico-químicas y biológicas)
que tienden a evitar la infección.
Cuando los microorganismos consiguen contrarrestar estos Inmunología.
Inmunidad innata es un mecanismo de defensa
externo, actúan los mecanismos de defensa inespecíficos internos (moléculas y
células) para la destrucción del patógeno.
4.
Mecanismos de la respuesta inmune natural
• Endocitosis:
ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido Extracelular por medio de invaginación de
pequeñas vesículas endocíticas.
• Fagocitosis: unión
del agente particulado a la superficie de una célula
fagocítica, emisión de
pseudópodos y englobamiento.
• Activación del
complemento por la vía alternativa y vía de las lectinas: conjunto de proteínas
del plasma que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios
innato y adquirido. Activación enzimática en cascada: respuesta rápida y
amplificada del estímulo inicial.
- Complejo de ataque a
la membrana (MAC): lisis del microorganismo
- Opsonización: C3b
- Quimiotaxis:
- Anafilotoxinas: C3a,
C4a y C5a (respuesta inflamatoria) núcleo
Fases
de la fagocitosis
1. Adherencia
2. Ingestión (formación
del fagosoma)
3. Formación de
fagolisosoma
4. Destrucción del
agente extraño
5. Procesamiento y
eliminación de los productos de la digestión
EN LA RUTA PODEMOS
DISTINGUIR DOS GRANDES FASES:
LA INICIACIÓN POR EL
COMPONENTE C3 y el ensamblaje del
complejo de ataque a la membrana (cam).
a) iniciación de la
ruta alternativa por el componente c3 LA ACCIÓN CONCERTADA DEL POLISACÁRIDO
MICROBIANO Y DE LA PROPERDINA DEL HOSPEDADOR ESTABILIZA a la c3 convertasa que de esta forma comienza a producir grandes
cantidades fija a la superficie microorganismo a su vez c3b fijado mayores
cantidades de convertasa (c3bbb).
b) ensamblaje sobre la
membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana por vía post c3. En este proceso se libera
algunos componentes solubles del complemento más importantes que son el c3a y
el c5a.
Funciones
biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) la lisis celular por
el cam el recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de c3b un
ejemplo es la opsonizacion que facilita la unión de los fagocitos a los agentes
extraños para su inmediata fagocitosis.
b) estimulan la tasa
respiratoria de los pmn neutrófilos lo que supone una actividad de sus mecanismos
destructivo dependiendo de oxigeno los anafilotoxinas estimulan la des
granulación de los mastocitos y de los pmn basófilos liberan muchas sustancias:
i. histamina:
provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.
il.
heparina: efecto anticoagulante.
iii.
factores quimiotácticos que atraen a neutrófilos y
eosinofilos
Reacción
de inflamación aguda:
la inflamación es una reacción
ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor debido
a pg y lt hinchazón y sensación de calor con un edema debido a la acumulación liquido
rico en leucocitos .
Los péptidos c3a y c5a
junto con los factores con los factores quimitacticos segregados por los
mastocitos que circulando por la sangre que atraviesa los capilares ayudando por
el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del
microorganismo invasor de las célula atraída
la vasodilatación y el
incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de
las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa la cascada enzimática
que acumula cadenas insolubles de fibrina que constituye el coagulo sanguíneo.
Proteínas de fase aguda: estas proteínas
incrementan su concentración espectacularmente cuando produce una infección. La
(crp) se produce en el hígado antes daño en tejidos y se une al llamado polisacárido
c de la pared celular de bacterias y hongos.
Esta unión activa a su vez al complemento de ataque de la membrana.
• Inflamación:
vasodilatación e incremento en la permeabilidad capilar:
- Migración de
fagocitos al tejido dañado
- Entrada al tejido
dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea. Formación del
coágulo.
- Reparación del tejido
dañado y regeneración con tejido nuevo.
El
sistema de inmunidad adaptativa o
especifica
Algunos microorganismos
no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no
se llegan a eliminar por que la proteína c3b no la llega a modificar, incluso,
hay microbios que escapan del control de los fagocitos, pero hay una forma de
enfrentar estos microorganismo invasores; que es adicional una barrera defensiva
más sofisticada, que es un tipo de molécula
que son adaptadores flexibles; que por un lado
se unen a los fagocitos y por otro a los microrganismo. Sin importar de
que tipo se trate. Estos adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpo
existen tres regiones:
1-reconoce específicamente
a cada invasor
2- con funciones biológicas:
unión al complemento, activándolo por la ruta
clásica
3- unión a fagocitos.
En
la inmunidad se dan dos tipos de respuestas:
1- inmunidad especifica
humoral
2- inmunidad especifica
celular
Los anticuerpos son los
mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre la antígeno
(AG) y anticuerpo específico (AC) provoca:
La activación de completo
por la ruta clásica.
La opsonizacion
(recubrimiento) de los fagocitos con complejos AG, AC, lo cual facilita la fagocitosis.
Neutralización directa
de ciertos tóxicos y virus por la unión de AG y AC.
Los AC: son producidos
por las células asmática, diferenciados a partir de los linfocitos B.
Los AG son moléculas extrañas
de microorganismo que evocan y reaccionan con los anticuerpos.
Son los AG los que
seleccionan los AC específico que le hará frente. Cada tipo de AC esta
reformado antes de entrar en contacto por primera vez con el AG. Cada linfocito
b que se diferencia en la medula ósea, está programado para sintetizar un solo
tipo de AC.
Luego de su primer
contacto con un AG especifico, cada linfocito B se multiplica hasta dar clones
de células plasmáticas que fabrica y excreta grande cantidades de Inespecífico
para el que para el que estaba
programado el linfocito original, que es lo que se le llama selección y expansión
clonal.
Que es la respuesta
primaria? Es la respuesta de formación de AC provocada tras el primer contacto
de cada antígeno con el linfocito B. Esta respuesta permite que se forme una memoria
inmunológica de modo que el sistema se
encuentre preparado para una segunda infección que es la que se llama respuesta
secundaria.
En la secundaria la formación
de AC es más rápida y más intensa.
La memoria inmunológica
es específica para cada antígeno. Su base
es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más como veremos,
reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominados epitopos).
El cuerpo desarrolla ontogénicamente
un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal)
van llegando a él componentes
circulantes de la moléculas de la distintas partes del cuerpo; asi, el sistema inmune aprende a reconocer a estos componentes, y se
provoca una incapacidad permanente para
reaccionar contra ellos.
La inmunidad celular es
la otra rama de la inmunidad específica:
La inmunidad humoral,
por si misma, seria de poca utilidad
frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos. para ellos ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que
está mediatizado por linfocitos T, parecido citológicamente a los B, pero que
se diferencian en el timo.
Los linfocitos T
reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de célula
del propio organismo hospedador. pero
no puede reconocer al AG por sí solo, sino que este ha de estar en combinación
con una molécula marcadora de la superficie celular, que le dice al linfocito
que está en contacto con una célula enferma.
Las moléculas marcadoras
de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad.
Los linfocitos T, al
igual que los B se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno lo que
provoca su expansión clonal.
Los linfocitos T cito-tóxicos
son los principales efectores de la inmunidad específica celular: destruyen células
del propio organismo infectadas por
virus. Cada clon de Tc está programado para fabricar un solo tipo de receptor,
y reconocer la combinación de un determinado
AG junto con una molécula MHC de clase 1, situado sobre la superficie de
la célula diana enferma.
Los linfocitos T
colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en
el sistema inmune, activando a otra célula:
macrófagos. Linfocitos, Tc y B.
Los linfocitos Th
juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los
linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T cito-tóxicos.
Especificidad hacia
antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es
hacia porciones concretas del antígeno o partículas extrañas, denominados
epitopos o determinantes antigénicos.
Diversidad: el
repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en
humanos es al menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios
de unión para el antígeno en los correspondientes receptores de células T y B.
Memoria Inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de
cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él la memoria
inmunológica se aprovecha para las
técnicas de vacunación activa, que tan importante son en la profilaxis de
enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo
que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de
retorregulación devuelven el sistema inmune a su nivel basal preparándolo para
nuevas respuestas.
Discriminación entre lo
propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el
sistema inmune específico aprende a reconocer
lo propio de modo que se induce
un estado de auto tolerancia. Los fallos en este sistema de discriminación
entre lo propio y lo ajeno pueden
desembocar en enfermedades por autoinmunidad.
Hematopoyesis:
La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de
células sanguíneas a partir de la célula madre pluripotencial (Stem cell). Durante la primera semana embrionarias se encuentran células madres en
el saco vitelino, desde el tercer mes hasta el séptimo las células madres
migran al hígado fetal y después al bazo fetal, a partir del séptimo mes va
disminuyendo la hematopoyesis en el hígado y el bazo hasta que desaparece para
la época de nacimiento y va adquiriendo preeminencia el papel de la medula
ósea.
En la médula ósea solo
hay una de las células madres por cada 10000 totales son células capaces de
auto regeneración de modo que durante la vida adulta se mantienen
homeostáticamente. Tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los
progenitores quedan comprometidos o determinados a seguir una ruta de
diferenciación. En la médula ósea adulta las células de la línea hematopoyética
van madurando y diferenciándose en el interior de un estroma compuesto por
células no hematopoyética (Células grasas, endoteliales, fibroblastos. La
maduración se debe al micro ambiente suministrado por la matriz celular del
estroma junto con estromas difusibles o no difusibles se encuentran diversos
factores de crecimientos.
Factores
hematopoyéticos de crecimientos.
1- Factores estimuladores de formación de
colonias (CSF), pertenecientes a la familia de las glicoproteínas glaseas.
2- Eritropoyetina (EPO), que se produce en el
riñón y que estimula la línea la vía que conduce a los eritrocitos
3- Otros factores: principalmente las
interleuquinas segregadas por células estromales,
macrófagos activados
Regulación
de la hematopoyesis.
Cada tipo celular tiene
una vida media más o menos característica:
• Los eritrocitos viven unos 120 días, al
cabo de los cuales son fagocitados por los macrófagos.
• Los neutrófilos duran unos pocos días.
• Algunos linfocitos T duran más de 30
años.
El cuerpo humano
produce unos 400000 millones de células de la línea hematopoyética cada día. La
hematopoyesis está regulada de modo que cada tipo celular tiene un control
diferente pero además esta regulación es lo suficientemente flexible para
permitir incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o hemorragia. La
regulación de fase estacionaria se logra por la producción controlada de
citoquinas por parte de las células
estromales de la médula ósea. Ante una infección hemorragia se produce
hematopoyesis inducible por la acción de citoquinas segregadas por macrófagos y
linfocitos T.
Muerte
celular programada:
En cada linaje hematopoyético
existe un equilibrio entre la producción de células nuevas y la destrucción de células adultas. Esta
destrucción ocurre por la llamada muerte celular programada o apoptosis:
• La célula disminuye de tamaño
• Se modifica su citoesquelecto
• Fenómeno de picnosis
• El ADN se fragmenta en múltiplos de 200
pb,
• Los núcleos se fragmentan
• La célula se descompone en varios
trozos, llamados cuerpos apoctosicos
• Los fagotitos profesionales finalmente
fagocitan y degradan los cuerpos apóctosicos
Este mecanismo de
muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis. La apoptosis
posee un claro sentido evolutivo y adaptativo.
Marcadores
de superficie de leucocitos:
Los linfocitos y otros
leucocitos, así como sus precursores hematopoyeticos, presenta patrones
característicos de moléculas de superficie que pueden ser aprovechadas como
marcadores para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares. Esta
Caracterización se realiza mediante anticuerpo monoclonales (AcMo) cada uno
distinguen un solo tipo de molécula.
Podemos considerar
varias clases de marcadores:
• De linaje (el CD3 solo existe en el linaje que conduce
a los linfocitos T )
• De maduración (el CD1 solo aparece en
las fases madurativas de células T en el timo).
• De activación ( el CD25 es el receptor
de la citoquina IL-2, y solo se expresa en aquellas células T estimuladas
Previamente por el antígeno
Células
linfoides.
Los linfocitos T y B
son los responsables de la respuesta inmune específica
• Se producen los órganos linfoides
primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí migran a órganos linfoides
secundarios y a espacios titulares
• En el adulto existen un billón de
linfocitos, equivalente a un do 2% del peso corporal
• Supone del 20 al 40% de los leucocitos
totales.
• Existen tres poblaciones de linfocitos
funcionalmente distintas caracterizadas cada una por un juego de marcadores,
pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre si:
1- Células T
2- Células B
3- Células NK
Linfocitos
B
En los mamíferos los
linfocitos B se diferencian en la medula ósea, mientras que en las aves las
hacen en la bolsa de Fabricio, constituyen del 5 al 15% de los linfocitos
circulantes reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmoglobulinas de membrana (MIG)
que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR). en ausencia de
estimulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apotosis al
cabo de unos pocos días.
Las células plasmáticas
poseen características:
• Carecen de Ig de membrana
• Son mayores y con mas proporción del
citoplasma que las B
• Su RE esta muy desarrollado
• No circulan por la sangre ni por los
Vasos linfáticos
• Viven unos pocos días al ser células en
fase de diferenciación Terminal
Los linfocitos B
cebados de memoria, en cambio pueden vivir en reposo durante largos periodos.
Los
linfocitos T:
Durante la infancia se
desarrollan en el tiempo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona
entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal
poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado
complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de la células
T. Aunque el TCR es diferente estructuralmente
a las Ig posee zonas homologas.
Existen dos tipos de
TCR que definen dos poblaciones diferentes del linfocitos T:
• TCR2
• TCR1
CÉLULAS
MIELOIDES
Las células mieloides
son:
Fagocitos:
leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se
diferencian a macrófagos.
• Células dendríticas, Eosinófilos,
Basófilos y Mastocitos.
LOS
FAGOCITOS
Los granulocitos
neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor
ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se
diferencia en dos líneas.
POLIMORFONUCLEARES
NEUTRÓFILOS
• Constituyen más del 90% de los
granulocitos (polimorfonucleares)
• Son de vida corta (2-3 días), y se
producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día.
• Son circulantes, salvo cuando son
reclutados a tejidos en inflamación.
• Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5
lóbulos).
• Posee gránulos citoplásmicos de dos
tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos (secundarios).
• Tras salir de la médula ósea, circulan
por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos, donde mueren a los
2-3 días.
• Cuando hay infección, la médula ósea
produce más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un
indicio clínico de infección).
• Son los primeros fagocitos en llegar a
la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en
el foco de la infección.
• Al llegar al foco, actúan como
fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que
fusionan sus gránulos:
• Gránulos azurófilos (primarios): son
mayores y más densos, con típica morfología de lisosoma. Contienen
mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G
y algo de lisozima).
• Gránulos específicos (secundarios): son
más pequeños y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la
lisozima de la célula, así como lactoferrina y fosfatasa alcalina.
FAGOCITOS
MONONUCLEARES
El sistema fagocítico
mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de
ella, diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas
emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrófagos.
Monocitos
• Son células de unos 10-18 m m de
diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera.
• Su membrana, vista al microscopio
electrónico, aparece con finas rugosidades.
• Su citoplasma posee gránulos azurófilos,
que al microscopio electrónico son densos y homogéneos. Dichos gránulos son
lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas importantes para el
mecanismo de muerte intracelular de microorganismos.
• El aparato de Golgi está bien desarrollado,
y se observan mitocondrias.
Macrófagos
Como ya dijimos, al
cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a tejidos
y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en
tejidos) o libres.
• Residentes: cumplen misiones concretas
en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones
peculiares. Por ejemplo:
• Células de Kupffer, en las paredes
vasculares de las sinusoides hepáticas
• Células mesangiales de los glomérulos
renales
• Macrófagos alveolares de los pulmones
• Macrófagos de las serosas (p. ej., de la
cavidad peritoneal)
• Células de la microglía del cerebro
• Osteoclastos de los huesos
• Histiocitos del tejido conjuntivo
• Libres: están estratégicamente situados
para atrapar material extraño en órganos linfoides secundarios:
• Macrófagos de las sinusoides esplénicos
(en el bazo)
• Macrófagos de los senos medulares (en
los ganglios linfáticos).
CARACTERÍSTICAS
PRINCIPALES:
Los macrófagos son células de vida más larga que los
neutrófilos (meses e incluso años).
• Poseen un núcleo en herradura.
• En su citoplasma se ve un abundante
retículo endoplásmico rugoso y gran número de mitocondrias.
• Están especialmente adaptados a luchar
contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.
En la respuesta inmune
natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:
• Como tales fagocitos
• Como productores de citoquinas
Actividad
fagocítica:
Los fagocitos engullen
(fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas extrañas),
células propias lesionadas o muertas y restos celulares.
El fagocito se ve
atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o
partícula extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo
pseudópodos (basados en el sistema contráctil de actina-miosina), que
finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una vesícula membranosa que
engloba al antígeno, denominada fagosoma.
La destrucción
intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la
ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el
fagolisosoma.
Las actividades
antimicrobianas serán estudiadas en detalle en un capítulo posterior (veáse
13.2). Aquí sólo daremos una clasificación de las mismas:
Mecanismos dependientes
de oxígeno:
• Intermediarios reactivos de oxígeno
(ROI)
• Intermediarios reactivos de nitrógeno
(RNI)
Mecanismos
independientes de oxígeno: proteínas antimicrobianas preformadas:
• Péptidos catiónicos como las defensinas
• Catepsina G (proteinasa neutra)
• Lisozima
• Lactoferrina (secuestra Fe y altera las
proteínas de FeS
Producción
de citoquinas: Los macrófagos producen citoquinas que
atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos. Como veremos, dichas
citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de la
inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y
células endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados.
PAPEL
DE LOS FAGOCITOS COMO CÉLULAS ACCESORIAS EN LAS RESPUESTAS INMUNES ESPECÍFICAS
• Como células presentadoras de antígeno
(APC)
• Los macrófagos son activados por los
linfocitos THLos linfocitos TH activados tras su contacto con las células
presentadoras secretan a su vez citoquinas que activan a los macrófagos, con lo
que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y destructivas.
• Los macrófagos activados son a menudo
los efectores finales de las respuestas humoralesConforme avanza la respuesta
inmune, se produce IgG y se activa el complemento, los cuales sirven como
opsoninas que ayudan al macrófago a sus funciones fagocíticas y citotóxicas (mejoras
en un factor de 4.000).
En resumen, el
macrófago cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en
la fase de reconocimiento como en la de presentación del Ag y en la efectora.
ÁREAS
INMUNOLÓGICAMENTE PRIVILEGIADAS
Se conocen como áreas
inmunológicamente privilegiadas aquellas en las que normalmente no existe
respuesta inmune: cerebro, testículos y cámara anterior del ojo. Están
protegidas por fuertes barreras entre sangre y tejido (p. ej., la barrera
hematoencefálica) y bajas permeabilidades o sistemas específicos de transporte.
Su significado adaptativo estriba en evitar respuestas inflamatorias en lugares
donde sería lesivo para la integridad del individuo.
RECIRCULACIÓN
LINFOCITARIA
Una vez que los
linfocitos llegan a un órgano linfoide periférico, no se quedan allí
permanentemente, sino que se mueven de un órgano linfoide a otro a través de la
sangre y de la linfa. Existe, pues, un tráfico linfocitario entre tejidos,
sistema linfático y sangre.
Cada hora del 1 al 2%
del "pool" de linfocitos recircula por el circuito. Ello supone que
aumentan las probabilidades de que las células específicas para cada Ag puedan
entrar en contacto con éste en los órganos periféricos.
Cuando entra un
antígeno, los linfocitos específicos "desaparecen" de circulación
sanguínea antes de 24 horas: esto es lo que se llama "atrapamiento",
porque estos linfocitos han sido reclutados a los órganos linfoides
secundarios, donde hacen contacto con el Ag presentado y procesado por APC.
Al cabo de unas 80
horas, tras su proliferación, los linfocitos abandonan el órgano linfoide. En
el caso de los linfocitos B, al llegar al tejido donde se produjo la entrada
del Ag se diferencian a células plasmáticas productoras de Ac.
EL
ENDOTELIO VASCULAR COMO "PORTERO" DE LEUCOCITOS:
El endotelio vascular
regula el paso a tejidos de moléculas y leucocitos. Para que éstos pasen desde
la sangre al tejido inflamatorio o al órgano linfoide, deben de atravesar la
línea de células endoteliales. Para ello deben adherirse a estas células y
luego pasar entre ellas (un proceso llamado extravasación). Esto lo consiguen
por medio de contactos específicos entre el leucocito y la célula endotelial, a
través de moléculas de adhesión celular (CAM).
Existen tres familias
de CAM:
1. De la superfamilia de las Ig: ICAM-1, ICAM-2,
VCAM-1
2. De la familia de la integrina (subfamilia
con cadenas tipo b 2): VLA-4, LFA-1
De la familia de las
selectinas: L-selectina, E-selectina, P-selectina.
Células
dendríticas
Son células con
morfologías características: del cuerpo celular salen unas prolongaciones
alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas
nerviosas. Hay dos tipos:
Células
dendríticas interdigitantes: Aparentemente derivan
de precursores mieloides de la médula ósea, quizá como una rama
"hermana" de las células del SFM. Están presentes en los intersticios
de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto
gastrointestinal). Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de
respuestas inmunes restringidas por MHC-II.
Células
dendríticas foliculares: No derivan de la médula ósea, y no
parece que tengan que ver con las dendríticas interdigitantes. Están presentes
en los folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y
del bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas
Eosinófilos:
Son
granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1
al 3% de los leucocitos del individuo sano.
Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de contenido
básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina.
Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico
muestran en su interior unos cristaloides.
Basófilos
y mastocitos: Constituyen menos del 1% de los
leucocitos. Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado
(mastocito). Poseen abundantea gránulos azul-violeta, densos a los electrones. Carecen
de función fagocítica.
Plaquetas
Son células anucleadas,
que derivan de los megacariocitos de la médula ósea. Su papel no inmune
consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.
Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación:
cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se adhieren al
tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la
permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer
a leucocitos.
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